Malformações congênitas relacionadas à exposição intra-uterina às drogas antiepilépticas

    Aproximadamente 0,5% das gestantes apresentam epilepsia, estando expostas às complicações inerentes à gestação e às relacionadas à epilepsia e ao uso crônico de drogas antiepilépticas (DAE). A importante interação entre gravidez e epilepsia explica o risco aumentado de parto prematuro, malformações congênitas (MC) e óbito fetal. Outros autores destacam o baixo peso de nascimento, particularmente em gestantes epilépticas tratadas com politerapia, como a complicação mais frequentemente observada. Por outro lado, a gestação pode alterar o curso da epilepsia, aumentando a freqüência das crises, sobretudo nas mulheres que apresentam elevada freqüência de crises no período pré-gravídico. Há estreita relação entre hormônios sexuais e crises epilépticas, uma vez que o estrogênio reduz a ação gabaérgica e potencializa determinados neurotransmissores excitatórios e a progesterona aumenta os efeitos inibitórios do GABA no sistema nervoso central. 

    Estima-se que em torno de 3% de todos os nascidos vivos apresentem alguma MC maior ou menor. Apesar de tema ainda controverso, filhos de gestantes com epilepsia apresentam risco de malformação significativamente maior que a população geral, quer pela exposição do feto às drogas DAE, quer por fatores ainda não totalmente esclarecidos relacionados à própria doença.

 

Drogas antiepilépticas e gestação

    

    A primeira descrição de malformação fetal relacionada a exposição às DAE data do início da década de 60, quando Mullers-Kuppers descreveu o caso de uma

criança exposta durante a vida intra-uterina à fenitoína que apresentava microcefalia, retardo mental e fenda palatina. Diversas DAE são rotineiramente utilizadas durante a gestação, devendo-se dar preferência à monoterapia, pelo menor risco de complicações relacionadas ao tratamento.

    A maior parte das malformações não é específica, embora algumas embriopatias possam ser consistentemente relacionadas a determinadas DAE, constituindo síndromes. De um modo geral, as MC mais freqüentemente observadas em fetos de mães usuárias de DAE são fenda palatina e labial, defeitos de fechamento do tubo neural e malformações cardíacas.

 

    VALPROATO DE SÓDIO:

 

    O valproato de sódio (VPA) é freqüentemente relacionado a processos malformativos em fetos expostos, podendo as anormalidades serem menores, como hipotonia e dificuldade de sucção, e maiores, envolvendo malformações de órgãos e tecidos, constituindo a “síndrome fetal do valproato”. Retardo global do desenvolvimento, atraso de linguagem, malformações cardíacas severas, anormalidades oculares e, menos freqüentemente, cranioestenose também são descritas. Estudos experimentais sugerem a necessidade de exposição a altas doses da droga durante a gestação para o desencadeamento de processos malformativos. 

    Quando fetos de ratos são expostos a altas doses de VPA, observa-se aumento na incidência de espinha bífida e de malformação semelhante à de Arnold-Chiari em humanos. Robert e Guibaud, no início da década de 80, foram os primeiros a descrever a associação entre VPA e defeitos de fechamento do tubo neural, sendo que em modelos animais a porção anterior do tubo neural parece ser mais sensível que a posterior no que diz respeito a defeitos de fechamento.