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    Nós somos alunos do curso de Farmácia da FAINOR (Faculdade Independente do Nordeste) e fizemos este blog com o objetivo de abordar tópicos relevantes sobre as Drogas Teratogênicas, como: tipos de teratogênicos e os efeitos no feto. Assim, poderemos conscientizar as mulheres que se encontram na idade reprodutiva sobre os riscos da utilização dessas drogas no período de gestação.

 

Medicamentos e teratogenicidade

    Teratologia é o estudo dos processos biológicos e causas do desenvolvimento anormal e defeitos de nascimento. Um teratogêno é qualquer agente, incluindo fatores ambientais,que causa desenvolvimento fetal anormal. O termo terato vem da palavra grega que significa monstro. O termo mais preciso para defeitos de nascimento é “malformação congênita”. Uma concepção equivocada comum sobre teratogenecidade e de que ela envolve apenas defeitos físicos. Na verdade, muitos efeitos teratogênicos são funcionais e comportamentais e não se tornam evidentes até que a criança tenha idade na qual essas funções ou comportamentos se apresentam. Um termo mais abrangente para defeitos de nascimento que leva em conta defeitos funcionais ou comportamentais é “anomalias congênitas”.

     Medicamentos teratogênicos são aqueles considerados capazes de não só ultrapassar a barreira placentária e causar modificações morfológicas e neurológicas no feto, mas como aquele que pode agir na ocasião da concepção e implantação do óvulo. Podem causar aborto espontâneo, anormalidades congênitas, retardo do crescimento intra-uterino, retardo mental, carcinogênese e mutagênese. A exposição a fármacos na primeira fase do desenvolvimento embrionário pode matar o feto e a mulher nunca saber que ficou grávida.

    Inicialmente as drogas são incorporadas ao organismo materno através da corrente sanguínea a após alcançam o ser em formação. O concepto atua como um recipiente, e a placenta, interposta entre os dois organismos, atua como órgão regulador destas trocas, participando ativa ou passivamente no processo. Os fármacos capazes de ultrapassar a barreira placentária, atuam de forma distinta e com maior ou menor  grau de teratogenicidade dependendo da idade gestacional do feto.

 

Mecanismo de Teratogênese

    A cronologia do insulto teratogênico em relação ao estágio de desenvolvimento fetal é de suma importância para determinar o tipo e a extensão do dano produzido. O desenvolvimento fetal nos mamíferos passa por três fases: 

  1. formação do bastocisto;
  2. organogênese;
  3. histogênese e maturação da função.

    A divisão celular é o principal processo que ocorre durante a formação do blastocisto. Nessa fase, as drogas podem causar morte do embrião ao inibirem a divisão celular. Entretanto, quando o embrião sobrevive, seu desenvolvimento subsequente geralmente não parece estar comprometido, embora haja evidências de que o etanol possa afetar o desenvolvimento nesse estágio muito inicial.

    É durante a organogênese, que ocorre nos dias 17-60 do primeiro trimestre de gravidez, que as drogas podem causar malformações flagrantes. A organização estrutrural do embrião obedece a uma sequência bem definida: olho e cerébro, esqueleto e membros, coração e principais vasos, palato, sistema geniturinário. Por conseguinte, o tipo de malformação produzida depende da ocasião do momento de exposição ao teratógeno (RANG, 2001).

    Os mecanismos celulares pelos quais as substâncias teratogênicas produzem seus efeitos não estão bem esclarecidos. Existe uma considerável superposição entre mutagenicidade e teratogenicidade. Em uma grande revisão, incluindo 78 compostos, 34 demonstraram ser tanto teratogênicos quanto mutangênicos, 19 foram negativos em ambos os testes e 25 (entre os quais a talidomida) foram positivos em um teste, mas não no outro. Por conseguinte, parece que o dano do DNA é importante, porém certamente não constitui o único fator, como ocorre com a carcinogênese.

    O controle da morfogênese é pouco conhecido; os derivados da vitamina A (retinóides) estão envolvidos e são potentes teratógenos.        Os teratógenos conhecidos incluem diversas drogas (por ex., metotrexato e fenitoína) que não reagem diretamente com o DNA, mas que inibem a sua síntese através de efeitos sobre o metabolismo do folato. A administração de folato durante a gravidez reduz a frequência de malformações espontâneas e induzidas por drogas, particularmente defeitos do tubo neural.

    No estágio final da histogênese e maturação funcional, o feto depende de um suprimento adequado de nutrientes, e o desenvolvimento é regulado por diversos hormônios. Nesse estágio não surgem malformações estruturais grosseiras em          decorrência da exposição a mutágenos, porém, as drogas que interferem no suprimento de nutrientes ou no ambiente hormonal podem exercer efeitos deletérios sobre o crescimento e o desenvolvimento. A exposição de um feto feminino a androgênios nesse estágio pode causar masculinização. O estilbestrol era comumente administrado a gestantes com história de abortos repetidos durante a década de 1950 (por motivos sem fundamentos). Este fármaco provoca displasia vaginal dalactente e incidência aumentada de carcinoma da vagina na adolescência e na segunda década de vida.

 

Testes de Teratogenicidade

    O desastre da talidomida trouxe à luz de modo dramático a necessidade de estudos derotina de teratogenicidade para novas drogas com potencial terapêutico. A valiação dateratogenicidade nos seres humanos é um problema particularmente difícil por várias razões.Uma delas é a elevada taxa de malformação “espontânea” (3-10%, dependendo da definição de malformação significativa), que é altamente variável entre diferentes regiões, grupos etários e classes sociais. São necessários estudos em grande escala, que podem durar vários anos e custar muito dinheiro, fornecendo geralmente resultados mais sugestivos do que convulsivos.Até o momento, não foram desenvolvidos métodos in vitro, baseados em culturas de células, órgãos ou embriões integrais, capazes de prever satisfatoriamente a teratogênese invivo.

    A maioria dos serviços de regulamentação exige testes de teratogenicidade num roedor (em geral, rato ou camundongo) e numa espécie não roedora (geralmente coelho). As fêmeas grávidas recebem várias doses durante o período crucial da organogênese, e os fetos são examinados à procura de anormalidades estruturais. Todavia, a  pouca correlação entre espécies significa que os testes desse tipo não têm valor preditivo nos seres humanos e recomenda-se em geral que as novas drogas não sejam utilizadas durante a gravidez, a não ser que isto seja essencial.

Fonte: CRUZ, A.; FERREIRA, G. Farmacocinética e Dinâmica dos Medicamentos na Fase de Lactação e Gestação. UNIPAC, 2009.

 

Mecanismo de transferência placentária

    A placenta humana, em gestação de termo, apresenta, em media, 20 cm de diâmetro, 2 cm de espessura e 500 g peso. A área da superfície de intercambio materno-fetal estimada e de 67,02 m2 e a capilar das vilosidades tem cerca de 50 km de extensão linear.

    Sabemos que a placenta apresenta permeabilidade seletiva, porem o transfer placentário humano e pouco conhecido, e a maior parte das informações vem de experiências em mamíferos. O transporte através da placenta envolve o movimento de moléculas entre três compartimentos: sangue materno, citoplasma do sinciciotrofoblasto e sangue fetal.Esse movimento de moléculas pode ocorrer por um destes mecanismos apresentados adiante.

    Por difusão simples as moléculas ultrapassam a membrana sinciciocapilar (bicamada fosfolipídica) por difusão passiva. O gradiente e descendente, sem gasto de energia, até o equilíbrio de concentrações. Gases, moléculas hidrofóbicas, benzeno, uréia, etanol, pequenas moléculas sem carga elétrica são assim transportados.

    Para difusão facilitada as moléculas necessitam de auxilio de proteínas de transporte para ultrapassar a camada fosfolipidica. O gradiente de concentração e descendente, sem gasto de energia. Proteínas de transporte, canais protéicos ou iônicos são regulados por estímulos e transportam açúcares, nucleosídeos e ions.

    O transporte ativo e realizado por proteínas transportadoras dependentes de energia (ATP), contra o gradiente de concentração (ascendente): são as chamadas bombas ionicas.

    Outras formas de transporte são as bombas classe P que transportam íons, as classe V e F que transportam prótons e a grande família ABC que transporta aminoácidos e moléculas complexas.

    Por fim temos a endocitose, em que ocorre invaginação da membrana da superficie celular, formando vesiculas que transportam o conteúdo por meio do sinciciotrofoblasto. A captação eletiva de macromoléculas ocorre através da ligação com receptores específicos de membrana. Este mecanismo e responsável pelo transporte de IgG materno para o feto.

                                              

 

Alterações fisiológicas na gravidez

    Durante a gestação, o organismo materno passa por diversas modificações, que podem ser adaptativas para melhor suportar a gravidez, ou decorrentes dos elevados níveis de estrógeno e progesterona. A absorção de drogas se altera, pois a motilidade gastrointestinal e a secreção gástrica ficam diminuídas, e mudanças no pH gástrico alteram a ionização e solubilidade de muitas substâncias, modificando sua biodisponibilidade. Depois de absorvidas, as drogas podem ter seu metabolismo hepático alterado, decorrentes dos elevados níveis hormonais, que estimulam o sistema de oxidação microssomal.

    O volume sanguíneo da gestante aumenta em torno de 40%, principalmente à custa de plasma, o que interfere na concentração terapêutica da droga. A água corpórea total esta aumentada entre 5 e 8% na grávida, além de estar presente no feto, placenta e liquido amniótico, aumentando o volume de distribuição e diminuindo a concentração da droga.

    Os níveis de proteínas plasmáticas maternas estão diminuídos e podem, também, ter sua afinidade de ligação alterada pelos hormônios circulantes, com consequente aumento da fração livre de drogas. A concentração de albumina fetal e sempre menor que a materna, e por isto ha maior fração livre de drogas na circulação fetal.

 

Proteínas transportadoras

    Muitas evidências tem demonstrado que a placenta expressa transportadores em sua membrana, muitos dos quais tem a função de remover da circulação fetal alguns compostos endógenos e substancias externas consideradas toxicas. Especificamente as proteínas transportadoras da família ABC (ATP-binding protein), como as P-glicoproteinas (PGP), as MRP1-3 (multidrug resistance-associated proteins) e a BCRP (breast cancer resistance protein), são fortemente expressas no tecido placentário.

    Acredita-se que esses transportadores possam limitar consideravelmente a transferência placentária de drogas, pois fazem o transporte de algumas substancias que atravessaram a barreira, novamente para a circulação materna, protegendo o feto de possíveis agentes tóxicos. No entanto, essas proteínas parecem interagir com apenas certos compostos, mediante sítios de ligação ainda não esclarecidos, e poucas drogas foram ate então estudadas quanto a esse transporte. Com o esclarecimento desse mecanismo de proteção, o impacto na transferência placentária de drogas provavelmente será promissor, pois permitira o desenvolvimento de drogas que sabidamente serão retiradas da circulação fetal e reencaminhadas a circulação materna.

    Exemplo de droga que e retirada da circulação fetal e retornada a materna e a glibenclamida, sulfonilureia de segunda geração, usada como hipoglicemiante oral, que age estimulando células pancreáticas a liberarem insulina endógena. Alem de apresentar alta ligação a proteínas plasmáticas, com pequena fração livre da droga para atravessar a barreira placentária, e de ter meia-vida curta, baixo volume de distribuição e rápida depuração, a glibenclamida e transportada por BCRP e MRP3, do compartimento fetal para o materno. Estudo randomizado controlado, com 404 pacientes com diabetes gestacional, em uso de glibenclamida, mostrou níveis indetectáveis da droga no sangue fetal (cordão umbilical). Em modelo experimental de perfusão placentária, com concentrações equivalentes iniciais de glibenclamida (200 ng/mL) no lado materno e fetal, mostrou-se diminuição de 63% na concentração fetal, com fluxo constante do compartimento fetal para o materno, mesmo contra o gradiente de concentração da droga. Outro estudo experimental demonstrou níveis fetais insignificantes de glibenclamida, mesmo com concentração materna oito vezes maior que a concentração terapêutica. Estes estudos demonstraram possível mecanismo de transporte ativo da glibencamida do compartimento fetal para o materno, no intuito de extrair a droga do feto.

 

    Fonte: CAVALI, R. C.; BARALDI, C. O.; CUNHA, S. P. Transferência Placentária de Drogas. Rev Bras Ginecol Obstet, 2006.

 

DEFORMIDADES CONGÊNITAS:

    Algumas das patologias que iremos abordar são chamadas deformidades congênitas, pois seu surgimento se dá antes do nascimento. Pois bem, durante os primeiros três meses da gestação de um novo ser no ventre materno, alguns fatores do meio externo podem afetar sua formação. Muitos são levados pela própria mãe devido à desnutrição, tabagismo, doenças infecciosas, principalmente as virais, alterações hormonais, uso de alguns medicamentos e drogas chamadas teratogênicas, que afetam o bebê. Outras são de causa genética. Um bom pré-natal pode prevenir boa parte delas e trazer benefício para ambos, mãe e bebê.

- Fissuras lábio-palatinas: também chamada de lábio leporino, devido à semelhança do lábio fendido nas lebres ou coelhos e goela de lobo pela maior ou menor abertura no céu da boca. A cirurgia para correção da fissura labial poderá ocorrer a partir do primeiro mês de vida e a fissura palatina a partir do sexto mês de vida. De acordo com a idade de correção desta cirurgia e quanto mais tempo passar, outros profissionais se farão necessário como o ortodontista e fonoaudiologista, por exemplo. Em geral, os pais se culpam muito e há necessidade de um apoio psicológico, e muita paciência.

                                       

 

- Orelha em abano: é uma deformidade dos pavilhões auriculares (orelhas), caracterizada pela ausência da anti-hélix, levando ao aspecto aberto e retificado. Em geral acomete as duas orelhas e poderá ter graus variados. Pode ser operada após os quatro ou cinco anos de idade. Essa deformidade, apesar de não parecer um problema para os outros, é realmente algo que dificulta bastante o convívio social e expõe seus portadores a constrangimentos constantes, devido aos apelidos e brincadeiras por parte dos colegas. Saiba mais sobre este assunto em nosso site na sessão de "Perguntas e Respostas" e em "Procedimentos Cirúrgicos - Orelha".

                     

 

- Microtia: pode ser caracterizada desde o hipodesenvolvimento à falta parcial ou total da orelha (agenesia). Há casos onde resta apenas um pequeno lóbulo. Em geral é unilateral e pode estar ligada a outras deformidades congênita, como parte de uma síndrome. A correção cirúrgica poderá acontecer a partir dos 5 anos de idade, época considerava de completo desenvolvimento das orelhas. São vários os tempos cirúrgicos. Utiliza-se enxerto de cartilagem do próprio paciente oriundo da cartilagem de costela, que será modelada à semelhança das estruturas de uma orelha normal e inserida na região onde falta a orelha. Espera-se um tempo, para depois "levantá-lo" e complementar a reconstrução com enxerto de pele. Saiba mais sobre este assunto em nosso site na sessão de "Perguntas e Respostas - Outras Deformidades das Orelhas".

                                   
 

- Nevus: este é um nome genérico para uma variedade de lesões que acometem a pele e que são de origem congênita. São aquelas "pintinhas" de cor rósea, outras amarronzadas ou pretas, pediculados ou não, com superfície lisa, ou com pêlos. Variam em número e no tamanho, chegando a ter enormes proporções que por vezes pode atingir todo um seguimento do corpo como o tórax ou abdome, o dorso e até partes extensas dos membros de uma criança. Este é conhecido como nevus piloso gigante e traz consigo um potencial de malignização que deve ser considerado e monitorado pelo especialista. O tratamento cirúrgico é complexo de acordo com a extensão do caso, acontecendo em várias etapas. O uso de expansores cutâneos ajuda nas ressecções, associado aos enxertos de pele.

                                

 

Hemangioma: apresenta-se geralmente como uma mancha de sangue na pele, de cor avermelhada ou vinhosa, podendo ser plana ou causando uma elevação. Pode aparecer em diversas regiões do corpo e quando no rosto pode surgir em apenas um lado da face ou da testa, entre as sobrancelhas ou sobre o nariz ou no lábio. É importante a avaliação do cirurgião para um diagnóstico correto e para traçar o plano de tratamento, pois a maioria dos hemangiomas no recém-nascido desaparece espontaneamente nos dois primeiros anos de vida. Porém, há os casos que necessitarão de tratamento especializado e cirúrgico.

                                     
 

- Sindactília: deformidade congênita que acomete os dedos das mãos e/ou dos pés, caracterizada pela falta de separação dos dedos (dedos unidos). A forma mais comum é quando dois dedos estão unidos um ao outro, mas pode-se encontrar casos onde mais dedos estarão unidos uns aos outros. A cirurgia poderá ser realizada a partir do primeiro ano de idade. São necessários exames de rotina para a realização da cirurgia e uma radiografia da mão ou do pé comprometido para ver se não há ligação entre ossos. Este tipo de cirurgia é realizado por um cirurgião plástico especializado em cirurgia de mão.

                      
 

- Polidactília: é outro problema congênito que acomete os dedos das mãos e dos pés e caracteriza-se pela presença de dedos extranumerários. A cirurgia para a retirada do dedo extra poderá ser realizada a partir de um ano de idade. O cirurgião plástico especialista em cirurgia de mão é o mais capaz para a realização de tal procedimento cirúrgico, pois está mais bem preparado para escolher qual o melhor dedo formado e sua relação de melhor desempenhar as funções exigidas pela mão.

                    

 

- Epicanto: é uma prega que se forma no canto interno dos olhos, podendo acarretar a redução do campo visual. Está geralmente ligado à problemas mentais. Há necessidade de uma avaliação multidisciplinar com neurologista e até oftalmologista. A idade ideal para tal correção é a partir de três anos de idade, pois a criança já se encontrará melhor desenvolvida e oferece melhores condições para suportar um ato cirúrgico. Existe uma especialidade dentro da cirurgia plástica que tem íntima habilidade com este tipo de operação, a qual é chamada de cirurgia peri-orbitária.

                    


- Hipospádia: é uma deformidade que se caracteriza por uma curvatura do pênis para baixo e com a abertura do meato urinário no corpo do pênis e não na sua extremidade. Em casos mais graves a abertura fica na bolsa escrotal e pode provocar confusão na determinação do sexo do recém-nato. Alguns cirurgiões plásticos, urologistas e cirurgiões pediátricos podem realizar este tratamento cirúrgico complexo que é feito em várias etapas. Inicia-se em torno da idade de três anos. Entretanto, há necessidade de acompanhamento médico no decorrer dos anos, principalmente na avaliação hormonal que poderá apresentar alterações em alguns pacientes.

                     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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